Ronald Buijsen, senior-onderzoeker en gespecialiseerd in humane genetica, RNA-therapie en 3D-hersenmodellen (LUMC)
Erfelijke hersenziektes te lijf met humane 3D-hersenmodellen
Beter begrijpen hoe erfelijke hersenziektes werken en patiënt-specifiek te behandelen zijn: het is een droom die stapsgewijs dichterbij komt voor Dr. Ronald Buijsen, senior-onderzoeker en gespecialiseerd in humane genetica, RNA-therapie en 3D-hersenmodellen. Samen met zijn team ontwikkelde hij onlangs een technologie om zogenoemde 3D-hersenmodellen met cellen van patiënten te bestuderen. Dat biedt volop kansen voor betere voorspellingen, slimmere behandelkeuzes en proefdiervrije, effectievere therapieën. “Eén en dezelfde DNA-afwijking geeft bij elke persoon een ander ziekteverloop. Hersenonderzoek vergt dus maatwerk.”
Samen met zijn team doet Ronald inmiddels al jaren onderzoek naar erfelijke hersenziektes waarvoor medicatie meestal nog ontbreekt. In hun ‘hersenlab’ in het LUMC in Leiden ontwikkelen ze onder meer 2D-modellen (kleine groepjes stamcellen). Deze stamcellen worden gemaakt uit bloed, huid of urine van mensen met een erfelijke hersenaandoening en zijn vervolgens om te zetten naar hersencellen. Door het vergelijken van die modellen met en zonder de afwijking (ook wel ‘mutaties’) die bij een bepaalde hersenziekte horen, kunnen ze heel gericht het effect van die afwijking bestuderen. Bijvoorbeeld hoe de hersenen achteruitgaan bij Spinocerebellaire ataxie (SCA), een erfelijke hersenziekte waarbij vooral de kleine hersenen (ook wel het ‘cerebellum’) getroffen worden.
Verbeteringen tot dusverre in hersenonderzoek
Ronald vertelt dat binnen cel-onderzoek naar erfelijke hersenziekten de laatste jaren al veel is verbeterd. “Vroeger gebruikten we alleen huidcellen van het bovenbeen of de oksel voor onderzoek naar hersenziektes. Dat is verre van ideaal, omdat de functies van huidcellen compleet anders zijn dan die van hersencellen. Meestal waren de onderzochte cellen ook van een willekeurig persoon, dus zonder de DNA-fout die bij de onderzochte hersenziekte hoorde. Tegenwoordig gebruiken we cellen van patiënten zelf waar die fout wél in zit. En we werken altijd met hersencellen.”
Humane cellen versus dierproef
Het gebruik van humane cellen is volgens Ronald al een vooruitgang op zichzelf. “In veel onderzoek naar hersenziektes werd en wordt nog steeds met cellen uit muizen gewerkt. Dat kan vertekende resultaten geven. Want zelfs als je in muizencellen de exacte DNA-fout van een menselijke hersenziekte onderzoekt, leidt dat maar zelden tot dezelfde hersenafwijkingen als bij mensen. De precieze uitleg daarbij is technisch, maar in essentie komt dat doordat je een muis onderzoekt en in een muis is de uitwerking van DNA-afwijkingen anders dan bij mensen. Symptomen zijn dus niet één-op-één te vertalen naar een mens. Overigens wil ik benadrukken dat onderzoek met muizencellen wel degelijke waardevolle inzichten oplevert. Dus het is niet iets om al helemaal af te schrijven.”
Menselijke minibreintjes
Terug naar de doorbraak die Ronald onlangs met zijn collega’s bereikte. Wat houdt die technisch in? Ronald: “Naast de 2D-modellen die we al ontwikkelden, kunnen we nu ook modellen met een 3D-structuur maken en bestuderen. Zie het maar als een soort menselijke minibreintjes van een paar millimeter tot een halve centimeter in doorsnee die niet zelf kunnen denken. Met deze modellen kunnen we gericht bepaalde hersenregio’s nabootsen. Wij onderzoeken bijvoorbeeld vooral ziektes die tot storingen in de kleine hersenen leiden zoals SCA. De kleine hersenen sturen onze bewegingen aan, dus afwijkingen daar leiden vaak tot afwijkende bewegingen bij een patiënt. Een beetje zoals iemand die dronken de kroeg uit komt.”
Brain on a chip
Baanbrekend aan de innovatie is volgens Ronald vooral het concept ‘brain on a chip’. “We konden de breintjes al in dunne plakjes snijden om te kijken wat er precies aan mankeert, bijvoorbeeld welke celtypen ontbreken en hoeveel er van elk type aanwezig zijn. Maar met dat snijden maak je ook weefselstructuren en cellen kapot”, legt hij uit. “Door het gebruik van de chips zijn de breintjes nu ‘van binnenuit’ en zonder snijden te bestuderen. Door op die manier tientallen homogene breintjes van controlepersonen en patiënten te vergelijken, kunnen we nóg beter gestandaardiseerde studies gaan doen. Samengevat leidt de innovatie dus tot nog beter humaan en patiënt-specifiek onderzoek naar hersenziekten.”
Behandeltraject op maat
Waarom vraagt hersenonderzoek eigenlijk naar een patiëntgerichte aanpak? Ronald: “Wanneer een hersenziekte begint en hoe de afwijking zich in het brein ontwikkelt, ligt heel ingewikkeld. Je zou verwachten dat patiënten met een bepaalde hersenziekte allemaal hetzelfde ziekteverloop hebben, maar in de praktijk zijn de verschillen enorm. Er is geen standaard tijdlijn van achteruitgang waar je als patiënt vanuit kunt gaan, bijvoorbeeld voor je familieplanning en carrièrekeuzes. Omdat het ziekteverloop zo verschilt per individu, moet je dus eigenlijk voor elke patiënt een behandeltraject op maat bepalen. Waarbij je ook vaststelt wanneer behandelen überhaupt nuttig is en wanneer niet (meer). Beter zicht op de werking en het verloop van hersenziektes per individu is dus heel hard nodig.”
Wensenlijstje
Ook al is hij trots op zijn innovatie, verbeterpunten ziet Ronald ook. “Een nadeel van de huidige minibreintjes is dat ze pas het ‘niveau’ van embryo’s hebben, terwijl we aandoeningen bestuderen, waarbij de eerste klachten zich uiten rond de leeftijd van 30 jaar. Vaak is de onderzochte afwijking in die piepjonge breintjes überhaupt nog niet goed zichtbaar. Lastig is ook dat we het bloedvatenstelsel in de breintjes nog niet goed na kunnen maken. Daardoor sterven ze relatief snel af. Tijd is sowieso een obstakel met onderzoek naar degeneratieve (hersen)ziekten, die zich nu eenmaal traag ontwikkelen. Tot slot zouden we graag nóg beter kunnen onderzoeken hoe de hersencellen van de breintjes met elkaar communiceren. Juist daarin gaat bij hersenziektes namelijk veel mis, een beetje zoals in een rommelige whatsapps-groep. We zijn er druk mee bezig om dit te verbeteren.”
Oog voor ‘unieke’ mutaties
Gelukkig stapelen de technologische mogelijkheden zich steeds verder op. Ronald vindt zijn vak daardoor alleen maar mooier worden. “Ik werk nu al jaren met de nieuwste medische snufjes, en toch blijf ik het fascinerend vinden hoeveel we tegenwoordig kunnen. Een paar jaar geleden was het nog onvoorstelbaar dat we nu uit huidcellen hersencellen en zelfs minibreintjes kunnen namaken. Eerst van muizen en nu zelfs ook van mensen. Dat we nu zelfs gericht hersenregio’s kunnen onderzoeken per individu, is ook goed nieuws voor patiënten met ‘unieke’ mutaties waar nooit oog voor was. Steeds meer onderzoekers en bedrijven wereldwijd zullen daar nu wél onderzoek naar gaan doen om behandelingen te vinden. Zo voorzie ik dat de totale kennis van hersenziektes – en van therapieën daarvoor – versneld gaat groeien.”
Graag meer proefdiervrij onderzoek
Perspectief ziet Ronald ook voor nog meer proefdiervrij onderzoek. “Kwalitatief hoogwaardig onderzoek en effectieve behandelmethoden staan voor ons als onderzoekers van nature voorop, maar het is goed dat groepen zoals Proefdiervrij kritische vragen bij onze werkwijzen stellen. Het opent onze ogen en maakt dat er meer subsidies voor onderzoek naar alternatieve onderzoeksmethoden komen. Werken aan proefdiervrije innovaties is voor mij ook meer een streven op zich geworden. De dierlijke materialen die we nu nog in de voeding of kweekplaten voor onze celkweekmodellen gebruiken, proberen we er bijvoorbeeld ook steeds meer uit te krijgen. Als dat lukt, hebben we echt een compleet proefdiervrije innovatie. Ook hier bieden de snel groeiende technologische mogelijkheden steeds meer kansen. Als onderzoek proefdiervrij kan, moeten we dat zeker doen. Gelukkig leveren humane modellen zoals die van ons sowieso bijna altijd de beste antwoorden op.”
Intrinsiek gedreven onderzoekers
Ronald is trots op zijn onderzoeksteam, dat voor een groot deel uit onderzoekers in opleiding bestaat. “Het zijn stuk voor stuk intrinsiek gedreven mensen die zich ondanks hun relatief jonge leeftijd heel bewust zijn van waar ze aan werken. Samen hebben we enorm veel kennis en een grote diversiteit aan nationaliteiten, culturen en talen in huis. Het werken aan innovaties doen we grotendeels in deelonderzoekjes. Zo is nu een handvol collega’s verantwoordelijk voor de chip, terwijl een andere deelteam zich over de kweek van de cellen buigt. We werken ook veel samen met externe partijen zoals onderzoekscentra en internationale bedrijven en kennisinstituten. Ik vind het een gave dynamiek.”
Groeiende aandacht voor erfelijke hersenziekten
Aan het eind van zijn carrière zou Ronald graag zien dat er nog veel meer onderzoek naar erfelijke hersenziektes wordt gedaan. “Aan de feedback van patiëntenverenigingen merk ik dat de groeiende aandacht voor hersenziektes op zichzelf al op veel waardering kan rekenen. Waar ik op hoop is dat de modellen die wij nu maken en de therapieën die we ontwikkelen, een basis leggen voor meer vervolgonderzoek en voor alle innovaties die daar weer uit zullen volgen. Er is nog een lange weg te gaan in de strijd tegen hersenziektes, maar elke verbetering is welkom en iets om te vieren.”
Interview: Bard Borger
Foto's: Sander Foederer