Nynke Kramer, toxicologe bij de vakgroep Toxicologie aan Wageningen University and Research over computermodellen voor toxicologisch onderzoek

Computermodellen voor toxicologisch onderzoek naar chemische stoffen

Duizeligheid, jeuk, vermagering en zelfs bewusteloosheid: de symptomen van blootstelling aan  chemische stoffen kunnen divers zijn en de schade erdoor aan hersenen en organen ernstig. Hoe is van elke (nieuwe) chemische stof nauwkeurig de kritieke en veilige dosis voor mensen te voorspellen? Computermodellen die de beweging van chemische stoffen door het lichaam simuleren bieden perspectief, zo ontdekte toxicoloog Nynke Kramer samen met collega’s van de vakgroep Toxicologie aan Wageningen University and Research. “De uitdaging is niet alleen het voorspellen wat een stof met het lichaam doet, maar vooral ook het omgekeerde.”

Hoe een chemische stof zich na blootstelling door een organisme beweegt, hield Nynke al langer bezig toen ze in 2004 voor haar studie milieukunde naar Engeland ging. “Voor mijn afstudeeronderzoek daar boog ik me over de opname van giftige stoffen uit de verontreinigde grond door bomen”, blikt ze terug. “Ik had toen nog de hoop dat planten en bomen al die stoffen lange tijd kunnen opslaan zodat ze geen milieuschade veroorzaken. De praktijk bleek helaas weerbarstiger: ze slaan die stoffen op in de bladeren en die vallen natuurlijk weer op de grond. Mijn fascinatie voor het onderwerp is sindsdien alleen maar gegroeid.”

Kritieke dosis bepalen

Terug in Nederland besloot Nynke haar opgedane kennis aan de Universiteit Utrecht te gaan toepassen op proeven met levend weefsel (soms humaan en soms van dieren) in petrischaaltjes (in vitro). “Daarmee kun je heel gericht en microscopisch vaststellen hoe een bepaalde stof onze organen aantast en vanaf welke dosis de stof giftig is. Die grens geeft aan in hoeverre ze in onze dagelijkse producten mogen zitten, bijvoorbeeld in geneesmiddelen. Soms is minder dan een miljoenste van een gram al gevaarlijk, soms mag het meer zijn. Maar elke stof is toxisch vanaf een bepaalde blootstelling. Wist je dat zelfs water vanaf een zekere dosis giftig is voor de mens?”

Toxicologisch in vitro-onderzoek in plaats van dierproeven

Nynke legt uit dat in vitro onderzoek nog niet overdreven lang een erkende manier is om de toxiciteit van stoffen te bepalen. “Toen overheden na diverse schandalen met chemische stoffen in de jaren ’50 en ’60 – onder meer met geneesmiddelen en het landbouwgif DDT – de vereisten rond toxicologisch onderzoek aanscherpten, kwamen eerst dierproeven op als testmethode. Goed gevalideerd als voorspellend voor de mens waren ze nauwelijks, maar bij gebrek aan beter hielden onderzoekers eraan vast. In de jaren ‘90 gingen steeds meer bewegingen zich tegen dierproeven verzetten. Mede onder druk daarvan kwam vervolgens ook toxicologisch in vitro onderzoek op.”

Van kweekje tot ‘menselijke’ voorspellingen

Maar ook deze methode heeft volgens Nynke gebreken. “Allereerst blijkt de giftigheid van sommige stoffen er domweg niet mee te meten. Je ziet dan geen enkel effect in een stukje weefsel terwijl we zeker weten dat de betreffende stof giftig is voor de mens (vals negatief). Andersom zie je soms juist wél een reactie bij een stof die op zichzelf ongevaarlijk is (vals positief). Vervolgens is ook nog de vraag hoe een bepaalde hoeveelheid chemische stof in een kweekje te vertalen (‘extrapoleren’ in wetenschappelijke taal) is naar een veilige dosis om in te nemen als mens. Dit blijkt lastig. Meer algemeen blijken de resultaten van in vitro onderzoek ook nog niet altijd overeen te komen die van de dierproeven die we willen vervangen.”

De échte boosdoeners: metabolieten

Nynke legt uit hoe onjuiste resultaten bij in vitro onderzoek meestal te verklaren zijn. “De symptomen en schade van chemische stoffen bij de mens maar zelden door die stoffen zelf maar meestal door metabolieten: de afbraakproducten waarin de lever een stof omzet. Bij methanol, ook wel houtalcohol, is mierenzuur bijvoorbeeld het giftige afbraakproduct dat de organen aantast en tot hoofdpijn en duizeligheid leidt. Bij een belangrijke groep pesticides veroorzaken zogenoemde oxonen de neurotoxische effecten in de hersenen. Om de giftigheid van een stof voor de mens te bepalen, moet je dus niet puur die stof onderzoeken. Het gaat om de mate waarin het lichaam een chemische stof opneemt, verspreidt, afbreekt en uitscheidt in en door het lichaam (zogenoemde farmacokinetische processen). In vitro onderzoeken nemen de rol van die farmacokinetiek niet mee. Daaruit kan dan bijvoorbeeld blijken dat een stof heel giftig is voor hersencellen, terwijl die in de praktijk nauwelijks giftig in een dier of mens omdat de darmen de stof slecht opnemen en snel uitscheiden.

Molecuulstructuren als ‘voorspellers’

Zoekend naar een methode die wél goed voorspelt wat het menselijk lichaam met giftige stoffen doet om daarmee symptomen en schade te verklaren, kwamen Nynke en haar collega’s uit bij computermodellen, specifiek fysiologisch gebaseerde farmacokinetische modellen (ook bekend als het PBPK-model). “Leunend op de rekenkracht van computers en deels ook AI  beoordelen onze modellen eerst de molecuulstructuur van een stof. Vervolgens voorspellen ze hoe snel de stof wordt opgenomen door bijvoorbeeld de darmen en vervolgens de mate waarin de stof uit het bloed in onze organen komt. Onder de streep voorspellen onze modellen dus hoeveel van een bepaalde stof het menselijk lichaam aan kan voordat er toxische problemen ontstaan.”

Gebruik in de praktijk: betrouwbare en erkende modellen

Nynke vertelt dat de modellen al op verschillende manieren en plekken wereldwijd in gebruik zijn. “In de VS accepteert de Food and Drug Administration (FDA) ze om de interactie tussen geneesmiddelen te onderzoeken, terwijl de European Food Safety Authority (EFSA) – de instantie die voor ons bepaalt of een stof in ons voedsel een gezondheidsrisico vormt – de data van de modellen nu ook wil opnemen als aanvullend bewijs in de risicobeoordelingsdossiers. Tot slot heeft de OESO een richtlijn opgesteld voor het bouwen van de modellen om het gebruik ervan in de toxicologie te bevorderen. Ook andere onderzoekers kunnen ze dus ontwikkelen, theoretisch voor elke denkbare giftige stof en diersoort.”

Baanbrekende innovaties

“Noem het gerust ouderwetse academische nerdness, maar het geeft mij altijd weer een kick als een nieuw model blijkt te werken”, antwoordt Nynke gevat op de vraag wat ze het mooist vindt aan haar innovatie. “Onze leerstoelgroep was wereldwijd de eerste die nagenoeg perfect de toxische dosis van bepaalde stoffen voor embryonale ontwikkeling kon voorspellen. Het aanzien daarvan hebben we nu nog steeds”, vertelt Nynke trots verder. “Voor mijn huidige hoogleraar – die er destijds al bij was en in september van dit jaar met pensioen gaat – zou de erfenis dus nóg mooier kunnen worden. Wat dat betreft ben ik positief. Deze innovatie heeft namelijk alles in zich om op termijn baanbrekend te worden.”

Veiligheid voorop: gezondheidskwesties en milieuschade vóór blijven

Dat dankzij computermodellen op termijn waarschijnlijk minder proefdieren voor toxicologisch onderzoek door nodig zijn, noemt Nynke tot besluit niet haar primaire drijfveer maar wel een grote plus. Dierproeven hebben volgens haar nog steeds hun nut, maar het onnodig gebruik van dieren voor onderzoek vindt ze niet ethisch. “Waar ik vooral op hoop met deze innovatie, is dat we chemische stoffen – voor welk doel dan ook – op termijn puur op hun molecuulstructuur kunnen beoordelen op giftigheid. Zo kun je op tijd concluderen dat je bepaalde stoffen domweg niet moet willen, waarmee je gezondheidsproblemen vóór blijft.”

Meer informatie

Interview: Bard Borger
 

Meer relevante perspectieven zijn te vinden in onze rubriek Verhalen.